系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種多因素參與的特異性自身免疫性疾病，突出表現(xiàn)有多種自身抗體，并通過自身免疫復(fù)合物等途徑，造成幾乎全身任何器官系統(tǒng)都可受累。SLE的肺受累遠(yuǎn)比其它結(jié)締組織病更為常見[1]。SLE可以累及呼吸系統(tǒng)的任何部位包括胸膜、肺實(shí)質(zhì)、肺血管和呼吸肌。主要表現(xiàn)為：肺部感染，胸膜炎，急性狼瘡性肺炎，肺泡出血，急性可逆性低氧血癥，慢性間質(zhì)性肺炎(纖維化)，阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎，呼吸肌無力，肺動(dòng)脈高壓，肺血栓栓塞，阻塞性肺病，上呼吸道功能障礙[2-4]。
SLE肺部受累可以在疾病的任何階段出現(xiàn)，發(fā)病率報(bào)道不一，有認(rèn)為達(dá)60%[2，5]，而另有報(bào)道SLE起病時(shí)胸膜受累者占17%，肺受累者占3%，在整個(gè)病程中胸膜受累可達(dá)36%，肺受累達(dá)7%[9]。輕者如胸膜炎可以沒有任何癥狀，重者如肺泡出血?jiǎng)t可危及生命。SLE各種肺部病變的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、甚至組織病理表現(xiàn)可以相互重疊，部分患者在整個(gè)病程當(dāng)中還可以出現(xiàn)不止一種肺部癥狀。SLE肺部受累提示預(yù)后不良，死亡率比沒有肺部受累者高兩倍以上[6，7]。本文將對(duì)SLE的肺部表現(xiàn)進(jìn)行綜述。
一、胸膜病變
SLE胸膜受累比其它結(jié)締組織病更常見，胸膜炎也是SLE最常見的肺部表現(xiàn)，發(fā)病率17-60%[3，8，9]，尸檢證實(shí)胸膜炎或胸腔積液發(fā)生率可達(dá)50-93%[9，10，14]。胸膜炎可為SLE首發(fā)癥狀，45-60%患者表現(xiàn)為胸痛，常伴呼吸困難、咳嗽、低熱，可伴或不伴胸腔積液[9]。
胸膜炎的病理特點(diǎn)是淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，纖維化，纖維素性胸膜炎伴不同程度機(jī)化，蘇木精體罕見[2，3，9]。胸腔鏡檢查可見臟層胸膜上覆結(jié)節(jié)，免疫熒光檢查可見免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積[2，3]。胸腔積液外觀通常黃色清亮或呈淡血性，一般非血性。均為滲出液，蛋白及乳酸脫氫酶(LDH)含量增高[9，14]。胸腔積液中可以檢測出ANA(滴度大于1：320)、抗dsDNA及典型的狼瘡細(xì)胞，具有相對(duì)特異性，但敏感性不高[2，11]。SLE胸腔積液中補(bǔ)體C3、C4降低、免疫復(fù)合物水平增高、類風(fēng)濕因子陽性，但類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)也可出現(xiàn)類似變化。與后者不同的是，SLE胸腔積液中GLU的水平更高(>56mg/dl，RA<20mg>500IU/L)[12]。
16-50%的SLE患者可以通過X線平片發(fā)現(xiàn)胸腔積液[9]，但Fenlon等[13]分析34例SLE，通過高分辨CT(HRCT)發(fā)現(xiàn)僅21%有胸腔積液。胸腔積液一般為少到中量，雙側(cè)或單側(cè)分布(各占50%)。大量胸腔積液應(yīng)注意除外其它疾病。新出現(xiàn)的胸腔積液必須行診斷性穿刺[9]。胸腔積液好轉(zhuǎn)后往往會(huì)殘留少許胸膜增厚。合并胸膜、心臟和(或)肺部病變的SLE患者比單純胸膜受累者更容易出現(xiàn)胸腔積液的復(fù)發(fā)或迅猛加重[9]。
二、急性狼瘡性肺炎(Acute Lupus Pneumonitis，ALP)
ALP是指突然發(fā)生的非感染性肺炎，常伴發(fā)熱。ALP多為個(gè)例或少數(shù)病例報(bào)道，估計(jì)發(fā)病率為1-4%[9]。主要表現(xiàn)為突發(fā)呼吸困難、咳嗽(伴或不伴咯痰)、胸痛、低氧血癥、發(fā)熱，部分表現(xiàn)為咯血[9，14]。血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為低碳酸血癥和低氧血癥，重者可出現(xiàn)呼吸衰竭[2]。ALP可為SLE首發(fā)癥狀，也可在SLE病程的任何階段出現(xiàn)。由于其死亡率高達(dá)50%，所以及時(shí)果斷的診斷十分關(guān)鍵[2]。對(duì)年輕女性、不明原因肺部浸潤、有狼瘡病情活動(dòng)的證據(jù)者，尤其應(yīng)警惕ALP。女性患者在產(chǎn)后幾天至幾周內(nèi)是ALP的高危期[2]。
ALP的病理非特異性，其特點(diǎn)為肺泡壁損傷和壞死、炎細(xì)胞浸潤、出血、水腫以及透明膜形成。偶可見蘇木精體和狼瘡細(xì)胞，被認(rèn)為對(duì)診斷SLE特異性高[2，4，9]?？梢娒庖咔虻鞍准把a(bǔ)體沉積。大血管的血管炎改變十分罕見，有時(shí)可見累及毛細(xì)血管的微血管炎、小血管中纖維素樣血栓形成伴間質(zhì)性肺炎、壞死性中性粒細(xì)胞浸潤，但不常見[3，9，14]。這些組織改變的發(fā)生機(jī)制尚存爭議[4，9]。
胸部平片表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)、以肺底為主的斑片狀實(shí)變影、局灶性肺不張、隔肌抬高。多數(shù)伴胸腔積液。
三、彌漫肺泡出血(Diffuse Alveolar Hemorrhage，DAH)
DAH很少見，發(fā)病率約占SLE的2%，SLE住院患者的1.5-3.7%，SLE因肺部病變住院患者的22%[16，24]。臨床表現(xiàn)各異，可為輕癥、隱匿或慢性，也可為急性、重癥甚至危及生命。DAH是SLE的潛在危重并發(fā)癥，死亡率高達(dá)50%以上[15-17，20]，近年死亡率有所下降，Badsha等[21]報(bào)道為36%，Santos-Ocampo等[18]觀察的一組7例患者存活率達(dá)100%，但大部分報(bào)道死亡率仍在50%左右。預(yù)后不良與機(jī)械通氣、合并感染(尤其是院內(nèi)感染)、發(fā)病時(shí)予環(huán)磷酰胺治療等因素相關(guān)[16]。
DAH多見于年輕女性，主要表現(xiàn)為咯血、呼吸困難、低氧血癥、咳嗽、貧血[18-21]，超過一半的患者必須行機(jī)械通氣[16，23，24]。一些主要癥狀如咯血和低氧血癥在起病時(shí)可能缺如(約42-66%)，許多嚴(yán)重的肺泡出血甚至可能一直完全沒有咯血表現(xiàn)[16]。這些不典型的非特異性臨床表現(xiàn)使其診斷困難。血紅蛋白下降及紅細(xì)胞壓積減低是肺泡出血特征性表現(xiàn)，尤其對(duì)于沒有咯血表現(xiàn)的患者來說是一個(gè)重要線索。Zamora等[16]報(bào)道紅細(xì)胞壓積平均下降7.1%，最重者下降18%。ANA及抗dsDNA有助于確診，補(bǔ)體減低也很常見[23]。有報(bào)道[24]SLE合并DAH者抗磷脂抗體(ACL)的陽性率比通常的SLE患者中ACL的陽性率高，但Zamora等[16]的報(bào)道并沒有得出相同的結(jié)論。
DAH通常發(fā)生在已確診SLE的患者，常有高滴度抗dsDNA抗體陽性以及肺外活動(dòng)的表現(xiàn)。但DAH患者中有20%作為SLE的首發(fā)癥狀[16]，因此對(duì)于任何未確診SLE而有DAH表現(xiàn)者，均應(yīng)行SLE相關(guān)的血清學(xué)檢查，以及ANCA、抗GBM抗體等除外其它肺泡出血原因。DAH與狼瘡性腎炎常常合并出現(xiàn)，但后者并不是肺泡出血預(yù)后不佳的因素[16，17]。近三分之一DAH患者可同時(shí)合并肺部感染，如巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、曲霉菌、葡萄球菌、軍團(tuán)菌等[6，24]。
DAH的病理改變多為非特異性，包括間質(zhì)性肺炎、透明膜、肺泡壞死和水腫以及微血管血栓形成[16，24]。明顯的血管炎或壞死非常罕見。80%患者可見肺微血管彌漫損害，稱為“毛細(xì)血管炎”或“內(nèi)皮炎”[16]。50%患者可見肺泡壁IgG、C3或免疫復(fù)合物顆粒樣沉積[2，9]。肺泡灌洗液或肺活檢標(biāo)本的肺泡腔中可見大量充滿含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞，而無膿液或其它病原學(xué)證據(jù)，有助于DAH的診斷。DAH的發(fā)病機(jī)制不明，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷、微血管炎或毛細(xì)血管炎、與感染或其它因素相關(guān)的彌漫性肺泡損傷等因素都可能參與其中。
X線表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫的、以肺野下帶為主的、邊界不清的模糊斑片影。肺部陰影通常為雙側(cè)對(duì)稱，也可為不對(duì)稱甚至單側(cè)。出血停止后肺部陰影可以迅速好轉(zhuǎn)，通常在2-4天內(nèi)即可恢復(fù)正常[9，14]。CT早期表現(xiàn)為散在結(jié)節(jié)影，結(jié)節(jié)大小均勻，直徑約1-3mm。病情進(jìn)展表現(xiàn)為急性肺泡出血時(shí)，CT可見毛玻璃樣模糊影，掩蓋原結(jié)節(jié)影，有時(shí)可見含支氣管氣相的實(shí)變影。慢性期改變主要是小葉間隔的增厚，可能是早期間質(zhì)纖維化的表現(xiàn)[4]。
ALP與DAH無論在臨床癥狀、影象學(xué)或病理特點(diǎn)及自然病程上都幾乎完全相同。兩者很可能是肺泡-毛細(xì)血管急性損傷導(dǎo)致肺部病變的同一疾病譜中的兩種表現(xiàn)[4，14]。它們與SLE的其它常見肺部并發(fā)癥也很難鑒別，例如感染、肺栓塞、心衰、尿毒癥[14]。但這些病因的鑒別十分關(guān)鍵，尤其對(duì)激素和免疫抑制劑治療的患者，各種細(xì)菌感染或機(jī)會(huì)性感染更常見。因此，必須積極行血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、支氣管鏡檢查或開放肺活檢以除外其他引起肺部病變的原因[4，9]。
四、慢性間質(zhì)性肺病(ChronicInterstitialPneumonia，CIP)
相對(duì)于其它結(jié)締組織疾病如RA、硬皮病來說，SLE患者慢性間質(zhì)性肺病的發(fā)病率不高，約3-13%[2-4]，但加上無癥狀受累者發(fā)病率則可能更高，有報(bào)道SLE肺功能檢查異常者達(dá)三分之二[9，14]。CIP可能為反復(fù)發(fā)作的ALP進(jìn)展而來[3]。
SLE合并CIP可以在疾病的任何階段出現(xiàn)，但肺部癥狀往往是疾病最初、最主要的表現(xiàn)。它的臨床癥狀、影象學(xué)及病理特點(diǎn)與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)很相似，但前者往往病情更輕，進(jìn)展也更緩慢，進(jìn)展迅速而危重者罕見[3，4]。CIP發(fā)病平均年齡46歲，臨床特點(diǎn)包括進(jìn)行性呼吸困難、干咳。查體可見發(fā)熱、紫紺、杵狀指、雙肺底爆裂音[2，9]。肺功能檢查特點(diǎn)為潮氣量、肺總量及彌散量下降。
CIP與IPF的病理特點(diǎn)類似。疾病早期表現(xiàn)為肺泡炎，肺泡壁及肺泡腔內(nèi)可見大量活化的免疫細(xì)胞及炎細(xì)胞，支氣管周圍淋巴樣增生，II型肺泡細(xì)胞增生。反復(fù)炎癥致肺泡結(jié)構(gòu)損毀變形。成纖維母細(xì)胞增生及大量膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生導(dǎo)致致密瘢痕形成。病變進(jìn)展不均一，炎癥活動(dòng)與致密纖維化同時(shí)存在[4]。肺泡灌洗液中可見大量炎細(xì)胞、免疫球蛋白、免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子及生長因子[4]。
影像學(xué)異常發(fā)現(xiàn)(6-24%)可能比CIP的臨床癥狀發(fā)生率稍多[3，4]。病情早期即使有癥狀或肺功能已出現(xiàn)異常者，X線也可能無異常改變[13]。隨著疾病的進(jìn)展，X線表現(xiàn)為雙側(cè)肺底不規(guī)則線狀模糊影及毛玻璃樣改變[25]。晚期則為蜂窩狀改變及肺容積縮小[25]。HRCT則主要表現(xiàn)為以肺底為主的不規(guī)則線狀模糊影，毛玻璃樣改變，蜂窩狀改變，牽拉性肺不張。散在結(jié)節(jié)影及小葉間隔增厚較少見[25]?？v隔淋巴結(jié)輕度腫大也屬常見。盡管HRCT在診斷SLE合并肺纖維化中的作用尚需進(jìn)一步研究，但HRCT確實(shí)是一項(xiàng)值得推崇的用于了解肺蜂窩狀改變或炎癥程度的無創(chuàng)性檢查。
五、肺血管病變
1、 急性可逆性低氧血癥
急性可逆性低氧血癥近來報(bào)道多見于危重病人。臨床表現(xiàn)胸痛或胸部不適、呼吸困難、低氧血癥、阻塞性血管病引起的彌散功能障礙、肺泡-動(dòng)脈氧濃度差擴(kuò)大[2]。與彌漫性肺實(shí)質(zhì)病變無關(guān)?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制為增生的內(nèi)皮細(xì)胞及補(bǔ)體的激活導(dǎo)致肺血管內(nèi)中性粒細(xì)胞淤滯，血管細(xì)胞黏附因子(VCAM)及細(xì)胞間黏附因子(ICAM)也起到一定作用[2]。大多數(shù)患者對(duì)大劑量激素治療反應(yīng)較好。小劑量激素與大劑量阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用有助于改善肺部癥狀，但對(duì)控制全身病情活動(dòng)不夠。
2、 血管病(包括肺動(dòng)脈高壓)
SLE肺實(shí)質(zhì)病變可能同時(shí)合并肺血管受累，但血管炎并不是大多數(shù)肺實(shí)質(zhì)病變的基本損害。相反，在完全沒有任何肺實(shí)質(zhì)受累的患者卻可以出現(xiàn)明顯的肺血管病變以至進(jìn)展為肺心病甚至死亡[14]。SLE合并肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能的機(jī)制包括間質(zhì)性肺炎、肺小動(dòng)脈血管炎、原位血栓形成或肺血栓栓塞、肺血管收縮。SLE合并肺動(dòng)脈高壓發(fā)病率約10%[14]，其臨床表現(xiàn)與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓相似。以18-49歲中青年多見，女：男=10：1。主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)耐量下降，右心功能不全，最終進(jìn)展為肺心病。75%同時(shí)合并雷諾現(xiàn)象，ACL陽性率60-68%[2]。外周水腫，尤其是雙下肢水腫的患者往往提示肺心病。SLE合并肺動(dòng)脈高壓提示預(yù)后不好，兩年存活率不超過50%[3]。
SLE常常出現(xiàn)肺血管受累，近50%患者有肺血管病理改變，但不同報(bào)道其發(fā)生率各不相同[4]。急性損害表現(xiàn)為類纖維蛋白壞死和血管炎。慢性損害表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜或外膜周圍纖維化、中層肥厚以及彈力層斷裂。通常只累及小血管，而以肌層動(dòng)脈最常見、最嚴(yán)重。尚可有不同程度的平滑肌(中層)肥厚和增生、內(nèi)層纖維化、肺小動(dòng)脈炎細(xì)胞浸潤、彈力層破壞以及原位血栓形成[4，9]。
疾病早期X線可為正常。進(jìn)展期表現(xiàn)為右心室擴(kuò)大、中心肺動(dòng)脈擴(kuò)張、遠(yuǎn)端動(dòng)脈因血管阻塞而呈殘根狀。肺通氣/血流顯像與肺動(dòng)脈造影可除外肺栓塞。心臟彩超可測量右心室及肺動(dòng)脈壓力、各房室內(nèi)徑，并可除外心內(nèi)分流，敏感性高[4，9]。
3、 肺栓塞
SLE患者狼瘡抗凝物陽性是血管內(nèi)血栓形成的危險(xiǎn)因素。急慢性肺栓塞與抗磷脂抗體(ACL)相關(guān)[26]。一項(xiàng)對(duì)842例SLE患者的研究[27]表明，ACL陽性者IgG和IgM兩種亞型分別占24%和13%，與ACL陰性者相比肺栓塞的發(fā)生率明顯增高(分別為30%和9%)。而另一項(xiàng)對(duì)390例SLE患者的分析[28]發(fā)現(xiàn)ACL陽性率為47%，但與肺栓塞卻沒有相關(guān)性。因此有可能只是ACL的某種亞型與肺栓塞相關(guān)。
反復(fù)血栓栓塞的患者應(yīng)終生抗凝。此外，應(yīng)同時(shí)予積極的激素和免疫抑制劑的治療以控制血栓。
六、呼吸肌病變
SLE患者胸片上常可見到膈肌上抬、肺容積進(jìn)行性縮小，伴進(jìn)行性呼吸困難，被稱為萎縮肺綜合征(shrinking lung syndrome)。原發(fā)性膈肌肌病可能是原因之一，尤其是最嚴(yán)重的限制性呼吸困難患者[4]。膈肌運(yùn)動(dòng)減弱也可能與胸膜粘連有關(guān)[2]。主要表現(xiàn)為呼吸困難，也可出現(xiàn)胸痛、發(fā)熱、少量胸腔積液。激素治療后發(fā)熱和胸膜炎大多好轉(zhuǎn)，但呼吸困難改善不明顯，尤其是已出現(xiàn)明顯膈肌抬高的患者。盡管起病時(shí)呼吸受限和呼吸困難癥狀很重，但膈肌功能障礙的總體預(yù)后較好[4]。在隨訪多年后，許多患者并沒有出現(xiàn)潮氣量的進(jìn)一步減少。
兩側(cè)膈肌抬高在SLE患者的胸部平片上很常見，同時(shí)膈肌的運(yùn)動(dòng)也減弱。膈肌上方還可見到亞段肺不張，偶可見邊界不清的模糊斑片影。
七、呼吸道病變
1、上呼吸道病變
相對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格氏肉芽腫、復(fù)發(fā)性多軟骨炎等疾病而言，上呼吸道病變在SLE中并不常見。有報(bào)道SLE并發(fā)咽下潰瘍，喉部炎癥，會(huì)厭炎，聲門下狹窄，聲帶麻痹[2]。活動(dòng)期SLE尤其容易在氣管插管后出現(xiàn)上氣道并發(fā)癥[2]。
2、下呼吸道病變
阻塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(Bronchiolitis Obliterans Organizing Pneumonia，BOOP)是指病理特點(diǎn)為小氣道及肺泡管內(nèi)肉芽組織栓，常與細(xì)支氣管及肺實(shí)質(zhì)炎癥合并存在。BOOP可為特發(fā)性，也可繼發(fā)于誤吸、感染、膠原結(jié)締組織病等多種疾病。近年來屢有文獻(xiàn)報(bào)道SLE患者合并BOOP[2，4，9，29]，中年女性多見。BOOP起病可為急性或亞急性，臨床表現(xiàn)不特異，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血癥、斑片或彌漫間質(zhì)浸潤影。肺功能檢查典型者提示限制性通氣障礙。確診常需肺活檢，激素治療有效?？傮w預(yù)后較好，三分之一患者可以自行緩解。
BOOP病理表現(xiàn)為呼吸性細(xì)支氣管及肺泡管內(nèi)，由未成熟的纖維母細(xì)胞和馬森小體(Masson bodies)組成的纖維組織阻塞，伴細(xì)支氣管及其周圍間質(zhì)的炎癥改變。
BOOP典型影象學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)散在毛玻璃樣陰影或含氣實(shí)變影，所有肺帶均可受累[29]。最常見的CT改變是雙側(cè)含氣實(shí)變影。50-60%明顯沿胸膜分布。可見支氣管擴(kuò)張、毛玻璃樣改變和散在中央小葉結(jié)節(jié)影?？v隔淋巴結(jié)腫大和胸腔積液各占三分之一[4，29]。
BOOP作為獨(dú)立的臨床病理類型，又與SLE其它肺部病變的臨床及影象學(xué)存在相似之處，因此存在漏診[9]。隨著對(duì)SLE合并急性或亞急性肺損害患者肺活檢率的增加，對(duì)SLE合并BOOP的認(rèn)識(shí)將更加深入。
八、肺部感染
呼吸道感染在SLE患者中發(fā)病率很高，基于以下原因：首先，SLE患者免疫功能紊亂，肺泡巨噬細(xì)胞抗菌活性低下;其次，激素和其它免疫抑制劑的使用;第三，肺水腫、呼吸肌無力等因素加重感染。呼吸道感染是SLE發(fā)病和死亡的重要原因，僅次于敗血癥和腎功能衰竭[4]。因此對(duì)SLE患者任何新出現(xiàn)的肺部浸潤都必須首先重點(diǎn)除外肺部感染，尤其是激素和免疫抑制劑治療者。
無論普通細(xì)菌或條件致病菌均可導(dǎo)致SLE肺部感染。SLE患者機(jī)會(huì)性感染包括曲霉病，隱球菌病，卡氏肺囊蟲感染，巨細(xì)胞病毒感染，以及奴卡氏菌感染。奴卡氏菌感染通常進(jìn)展迅速，如不及時(shí)治療死亡率高。多數(shù)患者早期診斷、積極治療病情好轉(zhuǎn)。胸部平片常表現(xiàn)為多發(fā)斑片影或結(jié)節(jié)腫塊，部分形成空腔。
有研究表明SLE患者結(jié)核發(fā)病率為5%，但由于診斷的延遲，粟粒性肺結(jié)核及肺外結(jié)核的發(fā)病率更高[2]。由于結(jié)核引起的消瘦、發(fā)熱等癥狀也可能是SLE的首發(fā)癥狀，因此結(jié)核最初的診斷往往不夠及時(shí)，以致病情進(jìn)展，預(yù)后不佳。結(jié)核是直接導(dǎo)致SLE死亡的原因之一，而診斷不及時(shí)是其高死亡率的原因之一。
九、小結(jié)
一半以上的SLE患者在其病程當(dāng)中或早或晚均會(huì)出現(xiàn)胸膜或肺實(shí)質(zhì)受累。由于肺部病變是SLE的主要臨床表現(xiàn)之一，并且往往預(yù)示著轉(zhuǎn)歸，因此臨床醫(yī)生必須提高對(duì)SLE肺部受累的臨床癥狀、影象學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，以早期診斷，早期給予正確的治療。